Cette « Vierge à l'Enfant avec St François » (320 × 340 cm) réalisée par le florentin Cimabue vers 1280, se trouve dans l'église inférieure de la basilique Saint-François d'Assise.
C’est probablement la représentation la plus proche de l’apparence réelle de saint François.
Cenni di Pepo, dit Cimabue est un peintre italien de la pré-Renaissance, l’un des premiers à chercher à représenter le monde, les objets et les corps tels qu’ils existent et les émotions humaines telles qu'elles se manifestent. Il assure ainsi le renouvellement de la peinture chrétienne en s’écartant des pratiques proches de l’art byzantin que ses prédécesseurs et la plupart de ses contemporains employaient en Italie. Il est le précurseur du naturalisme en peinture la renaissance florentine.

Représentant la Vierge à l'Enfant entourée de quatre anges, la fresque est aussi l'un des premiers portraits de saint François, basé sur les témoignages de ceux qui l'ont personnellement connu.

Comme souvent à l'époque, la peinture a été réalisée en une seule journée en étalant une couche de la taille de l'échafaudage, puis en procédant à de grandes finitions «a secco ».
Retouchée certainement par Giotto au XIVe siècle, repeinte à la fin du XVIe siècle, peut-être Guido da Gubbio et de nombreuses fois restaurées au 19ème siècle, plusieurs hypothèses existent sur la datation exacte de sa réalisation.

Dans son magnifique ouvrage (référence ci-dessous), l’académicien François Cheng, qui a choisi son prénom lors de sa naturalisation en 1971 en référence à Saint François, s’exprime en ces termes sur la fresque :

« De cet homme qui a vécu sur terre il y a huit cent ans, il existe, comme par miracle, un portrait peint par Cimabue dans une fresque consacrée à la Vierge (…). Ce portrait, impressionnant de vérité, est digne de la plus haute tradition occidentale. (…) On y voit un homme de taille plutôt petite, un peu tassé sous le poids des ans. Le visage, ourlé d’une barbe négligemment taillée en collier, est sculpté lui aussi par une vie éprouvée. Les yeux grands ouverts nous fixent d’un regard empreint de mansuétude. Toutefois, la lueur de lucidité qui les baigne nous avertit qu’il serait inutile de tricher avec lui. Plus exactement, son regard nous enveloppe et nous pénètre jusqu’au plus intime, nous invitant à nous débarrasser d’inutiles oripeaux et à revenir à la simplicité. Les oreilles décollées, étonnamment larges, sont toute ouïe. Elles tendent vers nous leur pavillon, prêtes à nous écouter jusqu’au bout, jusqu’à ce que, entre nous, advienne l’infini. Le nez, quoique charnu, est droit. Très parlante est la bouche. Elle suggère qu’elle est sensible, voir sensuelle, comme pour nous montrer que la vie de privations menée par François, ne naît pas d’un besoin morbide d’ascétisme, mais de la passion même de la vie, d’une vie faite de partage. Car pour lui, la vraie vie n’est autre que l’amour absolu, sans réserve, sans calcul, sans la moindre compromission ni dégradation. Par la pratique de toute une vie, il a pu vérifier la force mystérieuse, d’apparence si faible, de ce principe de vie, seul capable en réalité de triompher de tout. Lui qui se lamente que « l’amour n’est pas aimé », il se réfère résolument à la source même de l’amour qui est son Dieu. »